L'équipage est composé d'un commandant, assurant un rôle de coordinateur, et d'ingénieurs de bord. À chaque changement majeur de sa composition, l'équipage se voit affecter un nouveau numéro d'expédition. Depuis que l'équipage permanent est passé à 6 personnes en mai 2009, chaque astronaute séjourne en moyenne 6 mois et l'équipage est renouvelé par moitié tous les 3 mois entraînant un changement de numéro d'expédition. L'expédition 1, qui est la première à occuper la station à compter du 2 novembre 2000, était composée de deux cosmonautes russes dirigés par l'astronaute de la NASA William M. Shepherd. L'expédition 21 a été confiée pour la première fois à un représentant d'un autre pays : Frank De Winne de l'agence spatiale européenne.

Début 2010 en incluant l'expédition 22, 58 personnes avaient fait partie de l'équipage permanent de la station, dont 8 ont participé à 2 expéditions. Les professions d'origine sont scientifiques : 23 ingénieurs, 4 médecins, 6 chercheurs, 19 pilotes militaires, 6 pilotes d'essais et 6 autres militaires. Tous ont fait des études supérieures poussées : les militaires ont souvent également des diplômes et des expériences relevant du métier d'ingénieur. L'âge moyen lors du séjour de 45 ans et demi découle des critères de recrutement (personnes fortement diplômées et ayant fait leurs preuves dans le cadre professionnel) mais également de la durée de l'entraînement qui s'étale sur plusieurs années et des aléas du programme. La durée moyenne d'un séjour à bord de la station est d'environ cinq mois et demi.

On compte parmi les participants 30 Américains, 27 Russes, 3 Européens, 2 Japonais et 1 Canadien. La proportion de cosmonautes russes dans les équipages devait passer, à compter de 2010, à 50 % conformément aux quotas fixés. Cinq femmes, toutes américaines ont fait partie d'un équipage, dont Peggy Whitson, qui y a séjourné à deux reprises, la deuxième fois en tant que commandant de la station spatiale. Par ailleurs huit touristes payants (fin 2009), non décomptés dans le nombre de participants, ont séjourné jusqu'à 16 jours dans l'ISS en utilisant le quota des places réservées à l'agence spatiale russe.