L'assemblage en orbite de la station spatiale internationale est un processus long car le lancement des 400 tonnes de la station va nécessiter une quarantaine de vols de la navette spatiale américaine et quelques vols des lanceurs russes qui seront interrompus longuement à deux reprises à la suite de défaillances techniques. En novembre 1998 le lancement du module russe Zarya par une fusée Proton inaugure l'assemblage de la station. Le mois suivant, la navette spatiale américaine lance à son tour le module Unity de la NASA. Mais, quelques mois plus tard, un échec de la fusée Proton, chargé de lancer le module russeZvezda, gèle les opérations durant un an et demi. Ce module, qui permet l'hébergement du premier équipage permanent, l'expédition 1, est finalement lancé en juillet 2000. La station sera désormais occupée de manière ininterrompue par un équipage mixte américano-russe de trois personnes avec ponctuellement des membres des autres pays participants. Russes et américains prennent le commandement à tour de rôle. L'accident de la navette spatiale Columbia en 2003 cloue les navettes au sol et interrompt de nouveau l'assemblage de la station de février 2003 à juillet 2005. Durant cette période, la station spatiale, qui ne reçoit plus assez de ravitaillement, est placée en mode « survie » avec un équipage ramené à deux personnes, une orbite dégradée et une maintenance différée. Les vols de la navette reprennent en juillet 2005 (mission STS-114) mais en octobre 2005 la NASA annonce qu'elle compte retirer du service la navette spatiale en 2011. La NASA doit achever le montage de la station avec les dix-huit vols disponibles. Cette décision soulève un redoutable problème logistique pour le futur car les moyens de transport restants ne suffiront pas à transporter le tonnage de fret nécessaire. La NASA lance en 2006 le programme COTS qui confie à des entrepreneurs privés le soin d'assurer le ravitaillement manquant. En juillet 2006 l'équipage permanent repasse à trois personnes avec l'arrivée de Thomas Reiter, premier astronaute européen. L'installation des nouveaux modules et d'équipements comme le système de support de vie américain permet à l'équipage permanent de passer à six personnes en juillet 2009 avec l'expédition 20.

Au cours des années 2000, les problèmes budgétaires vont entraîner l'abandon de composants importants. La Russie, mal relevée de la crise économique, renonce à un vrai laboratoire spatial (2007) alors que la conception initiale en prévoyait trois, puis deux de ces modules, qui devaient être amarrés au Module d'amarrage universel (UDM) qui lui-même ne sera pas lancé. Elle abandonne également la réalisation d'un module de production d'électricité (le Science Power Platform (SPP)) qui aurait permis de rendre la partie russe autonome sur le plan énergétique. Du côté de la NASA, c'est l'explosion des budgets prévisionnels qui entraîne des arbitrages sévères : le CRV, un véhicule permettant d'évacuer l'équipage en cas de sinistre, trop coûteux (3 milliards de dollars), est abandonné en 2002. Il sera remplacé par des vaisseaux Soyouz amarrés en permanence à la station. La construction du module d'habitation, qui devait fournir un espace réservé à l'équipage, comportant douche, salle de repas et de détente ainsi que compartiments individuels, est arrêtée alors que la coque pressurisée était achevée (2006) ; un module scientifique construit par le Japon qui devait héberger une centrifugeuse de 2,5 mètres de diamètre, nommé Centrifuge Accommodations Module, équipement jugé pourtant essentiel par la communauté scientifique, est annulé en 2005. Les États-Unis renoncent également au développement du Module de propulsion qui devait permettre de rehausser périodiquement l'orbite de la station.

En 2013 la station spatiale comporte 13 modules pressurisés et l'assemblage des composants non pressurisés est achevé : la dernière livraison doit être effectuée par un lanceur russe Proton qui doit délivrer en 2017 le module pressurisé Nauka et le Bras télémanipulateur européen.